廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司
股票代碼為(300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、保健品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術企業,同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產)、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產、臨床試驗、臨床數據管理和統計分析、上市后再評價、技
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公司總部設在廣州市天河區智慧城,擁有近3000平米的現代化辦公場所,匯聚了近700名經驗豐富,學識淵博,思維敏捷的中高級醫藥研究人才和注冊法規專家。
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博濟醫藥始終堅持“誠實、守信、專業、權威”的經營理念,截至2018年6月末,公司累計為客戶提供臨床研究服務500余項,基本涵蓋了藥物治療的各個專業領域;累計完成臨床前研究服務300多項。經過十五年的發展,博濟醫藥在技術實力、服務質量、服務范圍、營業收入、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置,成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業。
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  • 袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告(下):基本概念和臨床相關性
    2021/09/13
    上周,“袁來如此”專欄根據已發表的文獻資料,對臨床免疫原性的評估作初步介紹(袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告(1_上):基本概念和臨床相關性 )。本期將延續上期內容,重點就確定ADA免疫反應的特征以及ADA臨床相關性分析等方面進行探討。 本期內容是《袁來如此》專欄的最后一期,感謝各位讀者對本欄目的關注與支持!未來博濟醫藥將繼續在相關學術領域深耕,適時推出科普學術專欄,敬請期待! 確定ADA免疫反應的特征 對臨床免疫原性解釋的一個基本指標是ADA在該研究中或在可比較的所有同類研究中的發生率。經過驗證的ADA測試方法將樣品表征為ADA陽性和陰性。此外,當使用易受藥物干擾的檢測方法時,建議將含有藥物干擾的樣品劃定為第三類—ADA-無結論。早先的文獻中最初建議,此類樣品應報告為“陰性,但可能有藥物干擾”,其目的是想表達:此類樣本的ADA狀況未確定或測試結果可能不準確。然而,新的生物分析技術和樣品預處理步驟(例如,酸分離),經過仔細優化和驗證,是能夠提供準確結果的,這應該會幫助減少ADA無結論的樣品。ADA的生物分析策略和技術細節不在本文討論的范圍之內,但后續"生物分析注意事項"中簡短地討論了可能影響免疫原性結果的方法學問題。 首先,需要根據體外測試方法得出的數據對受試者的ADA狀態進行分類,建議根據以下定義對受試者的每個樣本進行分類(“樣本ADA狀態”): • ADA 陽性樣本:當在樣本中檢測到 ADA ,該樣本被視為陽性。 • ADA 陰性樣本:當未檢測到 ADA 且同一樣本中藥物不存在或即便存在,但具有已被證明不會干擾ADA檢測的水平,則該樣本被視為陰性。 • ADA 無結論樣本:當未檢測到 ADA ,但樣本中存在藥物,其水平可能干擾 ADA 的檢測方法,則不能無可爭議地確認該樣本為陰性,最好將其歸類為 ADA-無結論樣本。 • 不可測評樣品:樣品由于樣品量不足、處理不當或樣品收集、處理、儲存等錯誤而無法測試 ADA 狀態(“未檢測的樣品”)的樣品。 需要對上述定義作出以下澄清:“檢測到”意味著藥物分子特定的ADA得到確認(confirmed)。此外,測定的“藥物耐受性”(不干擾ADA檢測方法的最高藥物濃度)并不是一個絕對數值,因為每個受試者之間會有所不同(由于ADA引起免疫反應的親合性不同)。眾所周知,人體的免疫反應因受試者而異,并且檢測中所使用的陽性對照品的性質也不能外推到臨床樣本中去。但是,目前實用的方法也只是使用一個或多個ADA陽性對照品來開發檢測方法。這樣開發的方法能夠耐受高于預期最高的血液藥物濃度,而不至于受到藥物的干擾。 因此,制藥廠家可以考慮采取保守的方法,例如將ADA檢測方法的藥物耐受水平提高到ADA樣本中預期藥物濃度峰值的兩倍。同時,在可行的情況下,在預期血藥濃度最低(低谷濃度,trough concentrations)或處于藥物“洗凈washed out”階段來采集ADA樣品,這樣的取樣策略可以更準確地檢測ADA。值得注意的是,用“邊界陽性(borderline positive)”一詞來描述具有位于檢測切點(assay cut point)上方的陽性結果的樣本(經確認存在ADA)是不合適的,這些是陽性樣本,其滴度至少等于檢測方法所需的最小稀釋度(MRD)。 其次,根據樣本的ADA狀態,建議使用以下定義確定每個受試者的治療-免疫原性顯現的狀態(受試者ADA狀態): •可評估受試者:該受試者在治療或后續觀察期間至少獲取了一個適合做ADA檢測的樣本(有可報告結果)。只有可評估受試者會用于計算治療引起ADA的發生率。建議在適合檢測抗體的時間點采集樣本,如"采樣"部分所述。 •不可評估受試者:在治療或后續觀察期間,服用藥物后一個樣本也沒有采集到(或者沒有可報告的結果)的受試者。然而,雖然該受試者被排除在治療-免疫原性顯現的分析之外,但如果基線樣本有可報告的結果,則該受試者應納入預先存在ADA的人數中。另一方面,如果一個不可評估受試者的所有樣本都無法評估或沒有可報告的結果,那么該受試者就不參與任何免疫原性分析。 •ADA陽性受試者:在治療或后續觀察期間的任何時間取樣,至少有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。 •ADA陰性受試者:在治療或后續觀察期間的任何時間取樣,沒有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。 •ADA無結論受試者:不能無可辯駁地歸類為 ADA 陰性的受試者。為此類別建立一個單一的定義是不可行的:因為對于不同類別的產品和不同情況,存在多種可能的原因導致這種狀況。因此,在開發生物藥時,應將藥物的免疫原性風險的概況、先前使用該藥物的經驗、同類藥物的標簽信息或相關文獻和/或與監管機構的討論等,全面納入考慮和評估,以便對ADA無結論受試者定義一個合用(fit-for-purpose)的類別。 例如: a.盡管在受試者使用某個高風險藥物治療期間(包括隨訪觀察期)觀察到一些ADA陰性樣本,但其他多個樣本都屬于無結論樣本,以致無法對受試者的ADA狀態得出明確結論。 b.盡管在受試者使用低風險藥物治療期間(包括隨訪觀察期)的所有樣本都是ADA陰性,但最后一個可評估樣本是個無結論樣本。因此,保守的說法就是這個受試者是ADA無結論受試者。當然,如果不這樣判定,就應當提出合理的科學證據。 將對ADA檢測呈陰性,但能檢測到藥物(或其濃度在該方法的藥耐限量之上)的樣本判定為ADA-無結論樣本可能是一個存在爭議的問題。普遍持有的觀點是:ADA樣本檢測的結果應“按原樣”報告,即僅有陽性或陰性這兩種結果,這些結果可根據其它測試(如PK和PD)的結果加以審視;如果對ADA陰性結果的懷疑有進一步的證據(基于其它檢測),則需要進一步解釋。但是,此方法假定進行其他適當的測試,即它們能夠容忍ADA的存在,并且有足夠的敏感性和選擇性,因而足以證明ADA的效果。 可能出現的另一個有爭議的問題是:ADA無結論受試者是否應包括在具有ADA結果(報告為ADA陽性或陰性的比例)的受試者總數(分母)中。 另一種觀點認為,ADA無結論受試者不應包括在分母中,因為“藥物不耐受”的ADA檢測方法會報告假陰性數據。另一方面,如果ADA無結論受試者只占被評估受試者的一小部分,免疫原性風險被認為較低,或因為無法完全地確信所測定的“藥物耐受性”(因其不是一個很準確的限度),則包括這些受試者是可以接受的。例如,在某些腫瘤藥物研究中,包括 ADA-無結論受試者可能是合理的,這些研究通常使用高劑量的藥物(導致藥物的血清低谷濃度的水平較高),藥物洗凈期(washout periods)也常常無法實現。 如果是這樣做的話,就應該在藥品標簽上清楚地解釋相關注意事項。無論做何決策,都應該對 ADA 檢測方法與其藥物容忍限度有良好的理解,使用多個 ADA 陽性對照,使用來自正交的檢測方法或技術的支持性數據,與相關醫藥監管機構進行協商。 最后,值得注意的是,在臨床研究設計中,一個重要的考慮因素是建立一個采樣策略,即在預期藥物濃度最低(低谷濃度)或消除階段(藥物洗出)時采集樣本,以增加準確檢測到和正確報告 ADA 的可能性。在將受試者及其樣本分成上述“ADA狀態”的類別之后,建議從不同角度對組合數據集進行詳細評估。如果樣本大小允許,也應該按每個相關變量,如:劑量、給藥頻率、給藥途徑、給藥次數、藥物暴露天數(每天注射一次或多次藥物)、同時用藥(特別是免疫調節劑)等等,進行分析。ADA臨床相關性分析 評估ADA陽性樣本的臨床相關性的第一步是以不同的方式將數據可視化??梢暦治龅某潭葘⑷Q于藥物所處的開發階段、樣本數量和ADA發生率(ADA陽性受試者越多,數據的統計相關性或對“趨勢”的判斷更可能是有價值的)。因此,數據分析的類型和范圍應以合理的科學判斷與相關醫藥監管機構的協商為出發點和動力。一些有價值的ADA 屬性分析類型如下: • 預先存在的ADA、滴度和增強(boosting): -基線ADA陽性受試者占其基線樣本的受試者總數(經ADA測試,有可報告的結果)的百分比; -基線ADA陽性樣本的滴度范圍(中位和四分位數[IQR]范圍); -服用生物藥后ADA陽性基線受試者中ADA陽性受試者顯著增加的百分比:即在初始給藥后,采集到的任何一個樣本具有ADA滴度,并且該滴度以科學上合理的幅度,如4倍或9倍,超越基線滴度。 • ADA發生率和滴度: -ADA總體發生率:治療增強和治療引起ADA陽性受試者的總和,除以可評估受試者的總數,而得出的百分比。不包括給藥后沒有任何樣本供評估,基線陽性的受試者。 -治療引起的ADA發生率:治療引起ADA陽性受試者總數,除以可評估的,基線ADA陰性的受試者總數,而得出的百分比。此外,需要報告此組受試者滴度的峰值和范圍(中位數、IQR)。 •中和性ADA:如果適用的話,按上文所述分析報告預先存在的NAb、增強和發生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA,則無需作單獨的分析。 •ADA動力學:ADA出現的時機及其持續時間對于臨床醫生監測治療的進展非常有用??贵w的持續性在幾個病例中顯示與臨床效應相關聯。 對藥物開發人員而言,關于ADA動力學知識有助于優化同一生物藥后續研究中的采樣計劃,以及作為藥物上市后藥物警戒計劃的一部分,助力ADA監測計劃的優化、風險的管理和緩解。 ADA動力學的圖像表示是最有用的。例如,圖1中說明了ADA開始和ADA持續時間的雙變量圖;圖2中所示為瞬時態與持續性ADA頻率圖。當ADA陽性受試者數量較多(例如≥20),并且研究持續時間足夠長,足以識別其發育后持久性抗體(例如≥1年)時,這些類型的圖表蘊含的信息最豐富。 圖1.治療引起的ADA動力學: 發生和持續時間。ADA陽性結果持續時間與ADA發生時間的示意圖。垂直和水平網格線繪制在分布的四分位數處:這有助于確定ADA的持續性或瞬時性是否與在患者中觀察到ADA的時間相關。為了保證評估的準確性,只有那些ADA始發時間是上次訪問前至少16周,或者在上次訪問時或之前是ADA陰性的患者,才應列入此圖。在解釋此示意圖時,應牢記在較晚的ADA始發時間的最大持續時間將按比例減少。圖中的符號可以指示所選擇的變量(本例中是劑量),臨床效應,如:對療效的影響(例如:是,否,和研究中斷),不良反應(例如:是,否,和研究中斷)等。 當樣本量足夠大時,還建議對結果進行更多的統計描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見而曲解結果。但值得注意的是,對于樣本量大小的評估應根據具體情況判斷,也要取決于臨床研究的設計。建議采用以下計算方法: (a)ADA的始發(Onset):指在研究中初次給藥到發現第一例治療引起ADA的時間段。使用實際經過的時間是計算該時間段的理想選擇,不過使用最初設定的研究時間段也是可行的。計算“ADA 出現的時間中位值(median time to ADAdevelopment)”和四分位數 Q1 和 Q3,可以分別用來解釋50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA始發時間。分析ADA始發相關的其他參數可以是:“到ADA始發的給藥次數"或 "到ADA始發的藥物暴露天數”。 (b)ADA的持續時間:指藥物引起的ADA的壽命。計算和報告誘導發生的ADA響應的中位持續時間和IQR,對于評估其與臨床效果的相關性,是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時性與持續性的方法占主導地位。雖然沒有必要使用此類術語進行分類,但在應用這些術語時,使用統一定義就變得非常重要了。因為天然(內源性)的人類IgG1,IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右,五個半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導產生,并且從未被重新刺激或增強(一種"瞬時態"抗體),它將受人體的天然清除機制的約束。因此,ADA預計將在五個半衰期之后被完全清除(實際上只剩下微不足道的3%)。因此,可以用此現象區分瞬時性(血清返還sero-reverting)與持續性ADA,并建議用以下方法來評估ADA的持續時間: • 瞬時性 ADA 響應: –藥物治療引起的ADA在治療或后續觀察期間只在一個采樣時間點檢測到(不包括最后一個采樣時間點,除非在之后被證明無法檢測到),否則應視為持續性的,或: –藥物治療引起的ADA在治療期間(包括隨訪期,如果有的話)有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到,其中第一個和最后一個ADA陽性樣本(無論中間有任何陰性樣本)是小于16周的時間段間隔,并且受試者在最后一個采樣時間點是ADA陰性。 • 持續性 ADA 響應: –藥物治療引起的ADA在治療期間(包括隨訪期)有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到,其中第一個和最后一個ADA陽性樣本(無論中間有任何陰性樣本)間隔有16周或更長,或: –藥物治療引起的ADA發生率僅在治療研究期的最后一個采樣時間點,或者與上一個ADA陰性的間隔不到16周的采樣時間點。雖然很少見,但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導地位,則應用5周(而不是16周)的時間段來修改瞬時性和持續性ADA的定義。這是因為IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短(IgG3為7天,IgM和IgA為5天)。 請注意,治療增強的ADA被排除在ADA動力學分析之外,因為這種類型的免疫反應在機制上有所不同。在預先存在的ADA非常普遍的情況下,單獨描述增強ADA的動力學可能很有用。這時,無需將ADA響應分為瞬時性(transient)和持續性響應。計算ADA的中位持續時間和四分位數(Q1和Q3)后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA持續時間。四分位數方法可以更好地闡明ADA持續時間與臨床效應之間的關系(如果有的話)。最后一點,將瞬時性和持續性抗體分別定義為在研究結束前消失和在最后研究時間點仍然存在的抗體,是不太合適的,這是因為瞬時性和持續性ADA的定義將取決于臨床研究的長度,而并非ADA實際持續的時間。如果使用這樣的定義,較長的臨床研究會將ADA的性質偏頗地判斷為"瞬時性抗體"。 • NAb 發生率和動力學: 當研究結果表明:受試者可以根據他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時,可以運用上文所述方式,分別詳細考察每個組NAb的發生率和動力學。 • 交叉反應性: 當生物藥物分子與內源性蛋白(全部或部分)相同或幾乎相同時,評估ADA與內源性蛋白的交叉反應性非常重要,因為人們越來越擔心這種ADA可能導致以內源性蛋白質耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應性的ADA和對藥物分子的ADA滴度和動力學進行比較會有助于評估相關疾病的惡化。 圖2.治療引起的ADA發生動力學: 一個研究實例中的瞬時和持續ADA免疫反應的發展。每一點表示在所示發病時間出現ADA的受試者的百分比,其持續時間可能是短暫的或持久的。在此示例中,10%的受試者有 2個月的ADA始發時間,其中4%具有瞬時性ADA響應,6%具有持續性 ADA響應。類似的,在6個月的ADA始發時間,0.5%有瞬態ADA響應,5.5%有持續的ADA響應。該圖的橫軸也可以使用劑量。 可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是,主觀性的術語應該避免,因為它們可能被錯誤地解釋為暗示與臨床效應某種程度的關聯性。例如,ADA陽性人群的滴度可以報告為中位數和四分位數范圍(IQR),但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語,因為人們可能錯誤地認為高滴度的抗體與臨床效應相關(即引起不良事件),而低滴度的抗體則不會(即良性)。 圖3.ADA滴度動力學。研究中隨時間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過程中是否隨時間而變化。每個框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(Q2)、Q3,不包括異常值(星標)。 ADA數據可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中,以表格形式提供原始數據可以幫助監管機構能夠進行獨立的分析,以驗證所提交的結果。當在表格中提供樣本分析結果時,最好包括:受試者識別號、臨床站點識別號(姓名或編號)、計劃的隨訪或給藥訪問(預定時間點)、給藥劑量/頻率、樣本采集日期(實際時間點)、測定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態和滴度、中和能力狀態等。ADA陽性受試者數量很少的研究可能會限制某些數據分析的進行??偨Y與前瞻 此文為本《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》系列的第一篇,包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點以及其臨床相關性分析。后續文章將涉及ADA狀態與PK/PD,臨床安全性和療效的關系。 特別聲明本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方,請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道,不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。 參 考 文 獻 1. 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Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158. 24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302. 關于博濟醫藥 臨床研究服務: 博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍,可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年,博濟醫藥服務的客戶超1000家,完成800多項臨床試驗項目,助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗,服務項目涵蓋臨床研究各個領域,在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點,與全國近600個臨床試驗機構展開合作,并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統,控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
  • 袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告(1_上):基本概念和臨床相關性
    2021/09/07
    本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》的第一篇,旨在根據已發表的文獻資料,對臨床免疫原性的評估作初步介紹,包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點及其臨床相關性分析。 由于內容篇幅較長,本文將采取上下篇形式進行推送,《袁來如此》系廣州博濟醫藥微信公眾號打造的科普學術專欄,敬請垂注! 評估生物藥的免疫原性是開發生物藥過程中的一個重大關注點,因為它會影響生物藥的安全性和有效性。迄今為止,文獻中對藥品免疫原性的描述各不相同,這一方面是因為學者們對藥品免疫原性的理解程度隨時間在不斷加深,另一方面要歸結為該領域專業詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是,隨著近年來業界對于評估藥品免疫原性所需的數據日益達成了共識,相對統一的表述也逐步形成。 描述抗藥物抗體(ADA)的發生率、動力學和強度、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應以及相關的臨床影響,可加強對使用這些生物藥的患者的護理。為此,需要對描述和分析臨床免疫原性數據的術語和定義、呈現數據的方法、ADA的出現/發展與藥代動力學、療效和安全性的關聯等評估免疫原性的臨床相關性所必需的工具做一個梳理。導論 蛋白質藥物(也稱為生物制劑、生物藥或生物制品)和多肽具有誘發免疫原性的潛力,本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統意義上,多肽雖然不被認為是生物制劑或蛋白質藥物,但仍可能具有類似于蛋白質的免疫原性。美國和歐洲監管機構目前將多肽區分為重組(生物)實體與合成(化學)實體,要求分別提交不同的生物制劑許可證申請(BLA)/營銷授權申請(MAA)。 具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同,沒有任何臨床效果或者嚴重、危及生命的反應都有可能發生??顾幬锟贵w(ADA)可引起輸液反應(infusion reactions)、過敏反應(anaphylaxis)以及免疫復合物(immune complex)介導的疾病,ADA還導致次級治療失?。疮熜У膿p失),在極少數情況下,還可能引起更嚴重的不良事件,如缺乏綜合征(deficiency syndromes),例如血小板減少癥(thrombocytopenia)和純紅細胞發育不全(pure red cell aplasia)。因此,ADA是一個涉及生物藥的安全性和長期療效的醫學難題,在臨床研究期間評估患者ADA的出現和發展十分關鍵,而且并不能單純只是以臨床癥狀為關注點,需要密切關注和評估ADA的產生和發展的機制性問題。因此,闡明ADA響應及其臨床特點與其造成的相關后果,借以指導醫療實踐,是至關重要的。 近年來行業界已經開發出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性,包括使用全人類蛋白質序列、修改已知或預期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細胞系統生產藥物、實施先進的生產方法和分析表征技術。但是,人類免疫系統仍然可以感知來自生物藥的“異質性/非自我性”或“危險信號/自身壓力”等因素,從而對生物藥產生特定的免疫反應。 事實上,大多數已批準上市的生物藥物都是免疫原,ADA的發生率可以達到90%以上。更重要的是,ADA及其臨床后遺癥的發生率在同類產品之間以及患者群體之間可能有很大差異,這妨礙了對免疫原性的預測。所以,我們必須在臨床研究時加以監測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數據解釋方法,以及大量產品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復雜的是,用于收集、分析和呈現免疫原性結果的術語和方法缺乏一致性和標準化。 生物藥標簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性,但往往只提到在關鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體(NAb)的總體發生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫生和患者在臨床實踐中使用該藥物的真正收益與風險,對ADA相關事件缺乏充分和一致的描述可能導致臨床醫生錯誤地管理患者的用藥。 為了給患者提供最佳的治療計劃,有關免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫生受益:在啟動治療方案時的安全性考量,在可接受的安全性前提下如何維持治療效果,以及提供在患者中出現ADA時如何應對的選項。示例包括:在初次給藥或間歇性重新給藥時出現過敏反應的風險;在存在ADA的情況下,以實現治療效果為目標的給藥策略,以及在何種情況下需要停止治療,或者評估切換到其他同類產品或具有不同作用機制的產品的后果。因此,產品標簽需要描述ADA的發生率、程度、始發時間、持續時間、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應,以及其臨床相關閾值,以便在臨床上優化使用該生物藥治病的療程。 因此,本文將探討與生物藥的免疫原性相關的,常用于產品免疫原性描述的術語和定義,數據分析和呈現方法,以及臨床醫生評估免疫原性的臨床相關性的指南,并且對臨床研究中評估ADA時所用的采樣模式以及相應結果的解釋和呈現提出了具體建議。由于藥物開發階段或藥物警戒目標以及對特定風險的具體評估不同,相關數據的分析和解釋也會有所不同,因此,上述建議將作為一般方法加以推薦,以增進對免疫原性的理解,但這并非意味著能夠以其取代當前的監管指導文件、與衛生機構協商的結果、合理的科學判斷。定義和術語 在免疫原性研究中的常見定義或術語匯集如下: •生物藥:此術語指使用生物技術生產出的治療性蛋白藥物,包括單克隆抗體(mAbs)和多肽、一些血漿衍生產品(例如,凝固因子替代產品)和使用天然方法生產的蛋白質(例如,治療性酶和毒素),但不包括:寡核苷酸、細胞產品和疫苗。生物藥包括多肽,無論是用何種方法,化學合成的或生物系統表達生產的,也無論目前監管機構對生物藥是如何定義的。 •抗藥物抗體(Anti-Drug Antibody,ADA):能與生物藥反應,結合的抗體,包括用藥前存在的宿主抗體(能與目前使用的生物藥發生交叉反應的宿主抗體,稱為“基線ADA”)。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術語包括:抗治療抗體(Anti-Therapeutic Antibody,ATA),抗產物抗體(Anti-Product Antibody,APA),或抗生物抗體(Anti-Biologic Antibody,ABA)。 •藥物結合抗體(Binding ADA):所有ADA本質上都是“結合”抗體。因為,它們都經體外測試的方法確定與生物藥分子結合。這個定義不涉及其在人體體內活性的相關性,即這種結合是否產生臨床效應。通常,濫用此術語的情況是僅將其應用于非中和性抗體,而事實上,中和性抗體也屬于藥物結合抗體這一大類別。 •中和性ADA(NAb,Neutralizing ADA):通過體外試驗或動物生物學方法確定的,能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA,無論其人體臨床的相關性如何,即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。 •非中和性ADA(non-neutralizingantibody,non-NAb):ADA與生物藥分子結合,但不抑制其藥理活性(經體外測試或基于動物的生物學方法測定),無論其人體臨床的相關性如何,即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。 •藥物維持性ADA響應:能降低生物藥體內清除率的ADA免疫響應,該生藥物的半衰期在其與此ADA結合的狀態比在其未結合的狀態要更長(通過統計學方法判斷的)。與ADA結合后的藥物可能有藥理活性(與非中和性ADA,即non-NAb結合時),也可能沒有藥理活性(與中和性ADA,即NAb結合時)。 •藥物清除性ADA響應:能增加藥物體內清除率的ADA(NAb或non-NAb)免疫響應(通過統計方法判斷),這里是ADA免疫響應(不是ADA本身)被視為“清除性”的。這個和上一個定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果,即該生物藥體內清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機制:循環中免疫復合物晶格(circulating immune complex lattice),補體結合,Fc受體結合等。一般來說,除了藥物的正常清除途徑外,ADA與生物藥分子形成的免疫復合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復合物的大小取決于抗原和抗體的濃度,在某些情況下,ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內清除率。 •人抗鼠抗體(Human Anti-Murine Antibody,HAMA):對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看,這個術語可以解釋為:對某個mAb藥物產生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發生交叉反應。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個問題。當未確認ADA與其他鼠源抗體有交叉反應時,建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。 •人抗嵌合體抗體(Human Anti-Chimeric Antibody,HACA):人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位(通常是:人+另一物種,通常是小鼠)產生的抗體。從字面上看,這個術語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發生交叉反應,給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他嵌合體抗體發生交叉反應時,建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。 •人抗人抗體(HAHA):對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產生的ADA。從字面上看,這個術語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發生交叉反應。因此,給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他基于人類序列的抗體發生交叉反應時,建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。 •風濕因子(RF):一種內源性免疫球蛋白,通常結合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節炎)患者的血清中。風濕因子有時也會出現在其他疾病患者,甚至健康個人的血清中,并可能干擾ADA檢測方法。 •預先存在的ADA:指在治療前(或臨床研究開始之前),受試者體內存在的與生物藥反應的抗體。此術語與“基線ADA”類似,嚴格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應的抗體,而不論這種反應的起因(即無論患者是否在過去接受同一藥物,或因接觸其他藥物/抗原后,所產生的能交叉反應的抗體)。 •治療引起的ADA:在服用生物藥之后產生的新ADA(血清轉化),即在沒有預先存在的ADA的受試者中,在最初服用藥物后的任何時間內形成的ADA。 •治療增強的ADA:預先存在的ADA,在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時間內,ADA的滴度以科學合理的倍數(如4倍或9倍)超出基線滴度。 •ADA流行率(prevalence:):所有在任何時間點具有藥物反應抗體(包括預先存在的抗體)的受試者與可以評估的人群的比值。此術語與 ADA 發生率不同(見下文)。 •ADA發生率(incidence):在研究期間發現有血清轉化或增強其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現ADA”的同義詞,ADA發生率為治療引起的和因治療增強了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術語“ADA比率(rate)”不應用于代表ADA發生率,因為“rate”通常意味著一個測量單位隨時間的變化,而"發生率"是測量單位與相關單位總群體的比值。此術語與 ADA 流行率不同(見上文)。 •滴度(titer):樣本中ADA水平的準定量表達。通過采用基于連續倍比稀釋的測試方法,滴度被定義為樣品(包括MRD,最低稀釋度)產生陽性結果(即高于預定的“切點”值的結果)的最高稀釋倍數的倒數,例如,稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數轉換后呈現?;蛘咴谇悬c值處,通過從稀釋曲線插入值,來推導滴度。臨床免疫原性的分析與報告 與預定的臨床研究策略(如:在關鍵臨床研究中設定的劑量)相關的綜合性的免疫原性分析策略和計劃對于闡明免疫原性數據的臨床相關性至關重要。 應當使用靈敏和驗證過的分析方法對ADA進行測試,并采用適當的策略來闡明免疫原性。在檢測到ADA之后,特別是在后期臨床研究中,需要評估ADA反應的強度(滴度)與其體外的中和能力。ADA的其他特征,如免疫球蛋白亞型(subclass)或等型(isotype)的測定、域映射(domain-mapping)、相對結合親和力、與內源性蛋白質的交叉反應性或ADA的補體激活能力,也可能需要評估,但這往往取決于對特定產品、特定臨床適應癥或某些基于風險評估的需要。 還可以根據動力學特性進一步描述ADA的屬性,即藥物暴露后,什么時候這些抗體最早出現(ADA的發生,onset)以及持續多長時間(ADA的持續時間,duration)。ADA的任何上述屬性和動力學特征都可能與其臨床效果相關。因此,臨床研究的ADA結果可以表述為:(a)ADA免疫反應的特征;(b)ADA與藥代動力學(PK)的關系,以及藥效動力學(PD)生物標志物的關系;(c)ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關系。 ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失(初級治療失?。?、療效損失(次級治療失?。┗蛞蛏锼幬锉┞读扛淖兌幮г鰪?、藥物不良反應(與給藥有關的全身或部位反應),以及嚴重的藥物不良反應(過敏和與內源性分子的交叉反應和中和相關的獨特的臨床問題)。因此,詳細考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關聯就變得非常重要。 一方面,清除性ADA的免疫反應(對PK的影響明顯)和非清除但是中和性的ADA響應(如低滴度的NAb對PD的明顯影響)可能會對臨床療效產生負面影響,但另一方面,ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物,因為臨床藥效最終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此,ADA與PK/PD的關系是一個重要的附加考慮因素,但并不一定就會導致臨床上的不良后果。 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方,請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道,不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。 參 考 文 獻1. Guidance for industry: immunogenicityassessment for therapeutic protein products. In: U.S. Department of Health andHuman Services (DHHS), Food and Drug Administration (FDA), Center for DrugEvaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM338856.pdf2013.Accessed 18 Mar 2014.2. Shankar G, et al. Assessment andreporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides –harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 16(4), 658–673(2014). 3. Mire-Sluis AR, et al.immunoassays used in the detection ofhost antibodies against biotechnology products. J. Immunol. Methods 289, 1–16 (2004). 4. Shankar G, et al. Recommendations forthe validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnologyproducts. J. Pharm. Biomed. Anal. 48(5), 1267–81 (2008). 5. Smith HW, Moxness M, Marsden R. 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Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158. 24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302. 關于博濟醫藥 臨床研究服務: 博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍,可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年,博濟醫藥服務的客戶超1000家,完成800多項臨床試驗項目,助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗,服務項目涵蓋臨床研究各個領域,在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點,與全國近600個臨床試驗機構展開合作,并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統,控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
  • 10月1日起,北上廣瓊試點實施《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(試行)》
    2021/09/14
    日前,國家衛健委發布《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(試行)》(以下簡稱《管理辦法》),該《管理辦法》將于2021年10月1日在北京市、上海市、廣東省和海南省先行試點實施。 《管理辦法》中明確醫療衛生機構開展臨床研究,均應通過科學性審查和倫理審查,應充分尊重研究對象的知情權和自主選擇權。根據臨床研究的研究類型及潛在風險進行分類管理,加強對臨床研究的全過程監管。有條件的醫院,應考慮在同一部門下進行統一管理,建立專業的監督管理隊伍。鼓勵積極開展臨床研究交流和培訓,注重加強對研究者的培訓和管理。 《管理辦法》全文如下: 醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(試行)第一章 總則 第一條 為規范臨床研究管理,提高臨床研究質量,促進臨床研究健康發展,提升醫療衛生機構診斷治療、預防控制疾病的能力,根據《基本醫療衛生與健康促進法》《科學技術進步法》《執業醫師法》《藥品管理法》《醫療機構管理條例》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等有關法律法規及部門規章,制定本辦法。 第二條 醫療衛生機構開展的研究者發起的臨床研究(以下簡稱臨床研究)是指醫療衛生機構開展的,以人個體或群體(包括醫療健康信息)為研究對象,不以藥品醫療器械(含體外診斷試劑)等產品注冊為目的,研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等的活動。 本辦法所稱醫療衛生機構包括各級各類醫療機構、疾病預防控制機構、采供血機構、婦幼保健機構。 第三條 醫療衛生機構開展臨床研究是為了探索醫學科學規律、積累醫學知識,不得以臨床研究為名開展超范圍的臨床診療或群體性疾病預防控制活動。 所有臨床研究均應通過科學性審查和倫理審查。 臨床研究過程中,醫療衛生機構及其研究者要充分尊重研究對象的知情權與自主選擇權。 第四條 醫療衛生機構及其研究者開展臨床研究應當取得法律法規要求的臨床資質,具備相應的能力和必要的資金保障。 第五條 醫療衛生機構是臨床研究實施的責任主體,開展臨床研究應當遵守有關法律法規、部門規章及有關規范性文件和技術準則、倫理規范的要求,制定切實有效的臨床研究管理實施細則,建立健全保障科學、規范、有序開展臨床研究的組織體系、質量體系、利益沖突防范機制和研究對象權益保護機制,加強對臨床研究的質量保證和全過程管理。積極支持和組織開展臨床研究學術交流和培訓。 醫療衛生機構應當結合自身實際,合理判斷臨床研究的風險,結合研究類型、干預措施等對臨床研究實行分類管理。 第六條 臨床研究的主要研究者對臨床研究的科學性、倫理合規性負責,應當加強對其他研究者的培訓和管理,對研究對象履行恰當的關注義務并在必要時給予妥善處置。 臨床研究的主要研究者和其他研究者應當遵守科研誠信。根據有關法律法規、部門規章、有關規范性文件、技術準則、倫理規范及醫療衛生機構制定的規章制度要求,加強對臨床研究過程的自查,及時如實報告有關事項。 第七條 省級及以上衛生健康行政部門應當設立專家委員會或遴選有關專業機構,全面掌握并定期梳理轄區內醫療衛生機構開展臨床研究情況,通過專業學術指導、倫理審查監督、研究資金支持等方式,加強對臨床研究的監督管理和統籌協調,支持和組織開展臨床研究學術交流和培訓,促進臨床研究的質量提升和效能提高。 第八條 在突發公共衛生事件應急響應期間,根據突發公共衛生事件應急響應范圍,省級及以上衛生健康行政部門或其確定的專業機構,可以在科學論證的基礎上,牽頭組織省域范圍內或全國范圍內的臨床研究。 醫療衛生機構自主開展的臨床研究與上述研究發生沖突時,醫療衛生機構應優先保障完成上述研究,同時暫停醫療衛生機構自主開展的臨床研究受試者新入組。 第二章 基本分類及原則性要求 第九條 根據研究者是否基于研究目的主動施加某種干預措施(以下簡稱研究性干預措施),臨床研究可以分為觀察性研究和干預性研究。 第十條 開展觀察性研究,不得對研究對象施加研究性干預措施,不得使研究對象承擔超出常規診療或疾病防控需要的額外健康(疾?。╋L險或經濟負擔。 研究對象因參加觀察性研究接受超出常規診療或疾病防控需要的額外檢查、檢驗、診斷等措施,可能造成的風險超出最小風險的,參照干預性研究管理。 第十一條 開展干預性研究,研究性干預措施應當符合醫學的基本理論和倫理規范、具有扎實的前期研究基礎、制定科學規范的研究方案和風險預案、通過科學性審查和倫理審查。 醫療衛生機構和研究者應當對干預性研究可能出現的風險進行評估,具備與風險相適應的處置能力,妥善保護干預性研究的研究對象(以下簡稱受試者)的健康權益,不得違反臨床研究管理規定向受試者收取與研究相關的費用,對于受試者在受試過程中支出的合理費用還應當給予適當補償。 干預性研究一般由三級醫療機構、設區的市級及以上衛生機構牽頭開展,其他醫療衛生機構可以參與干預性研究。 研究性干預措施為臨床干預措施的,應當建立多學科研究團隊,成員必須包括具備相應執業資格的醫師,研究過程中涉及的醫學判斷、臨床決策應當由其作出,原則上主要研究者須具備相應的醫師執業資格。 第十二條 以上市后藥品、醫療器械等產品為研究性干預措施的臨床研究,一般在遵循產品臨床應用指導原則、臨床診療指南和說明書的前提下開展。 當同時滿足下列條件時,可以超出上述范圍開展干預性研究。 (一)在臨床研究管理體系完備的三級甲等醫院或與之具有相同醫療技術水平和醫療保障能力的醫院開展。 (二)針對嚴重危害人的生命健康或者嚴重影響生存質量且目前無確切有效干預措施的疾病,或者雖有確切有效的干預措施但不可獲取或者研究性干預措施具有顯著的衛生經濟學效益。 (三)有體外實驗手段、動物模型的,相關實驗研究結果應當支持開展臨床研究;或者觀察性研究結果提示確有必要開展干預性研究。 (四)使用方法不超過現有說明書的用法用量,預期人體內藥物濃度(或生物效應)可以達到有效濃度(或有效水平);或使用方法雖超過現有說明書用法用量但有充分證據證明其安全性、耐受性良好,或具有明確的風險獲益評估證據且具有良好風險控制措施。 第十三條 以手術和操作、物理治療、心理治療、行為干預、臨床診療方案、群體性健康措施、生物醫學技術等為干預措施的臨床研究,應當使用已經批準上市的藥品、醫療器械等產品并在產品批準的適用范圍內或在符合產品臨床應用指導原則的前提下開展。 第十四條 對已經得到充分驗證的干預措施,不得開展無意義的重復性臨床研究。 第三章 組織管理 第十五條 開展臨床研究的醫療衛生機構應當設有臨床研究管理委員會,并明確專門部門(以下稱臨床研究管理部門)負責臨床研究管理。 醫療衛生機構應當為臨床研究管理配備必要的管理人員和條件保障。 第十六條 臨床研究管理委員會由醫療衛生機構相關負責人、相關職能部門負責人和臨床研究專家代表組成,負責醫療衛生機構臨床研究的決策、審核、管理和監督。 第十七條 臨床研究管理部門在臨床研究管理委員會指導下,負責臨床研究的立項審查、過程管理、質量管理、合同管理、結項管理和檔案管理等工作,并協調科學性審查和倫理審查。 第十八條 醫療衛生機構應當制定臨床研究科學性審查管理制度、細則和工作程序,組織開展科學性審查。 第十九條 醫療衛生機構應當按照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》要求,建立醫療衛生機構倫理(審查)委員會,健全工作制度,提供工作條件,保障倫理(審查)委員會獨立開展倫理審查。 第四章 立項管理 第二十條 臨床研究實行醫療衛生機構立項制度,未經醫療衛生機構批準立項的臨床研究不得實施。 根據法律法規等要求,臨床研究涉及行政審批、備案、登記、注冊等事項的,在未按要求完成上述事項之前,醫療衛生機構不得批準研究者啟動實施臨床研究。 第二十一條 主要研究者應當制定臨床研究方案,并按照要求向醫療衛生機構臨床研究管理部門提交臨床研究方案和相關資料,接受全程管理。 第二十二條 醫療衛生機構應當按照科學性審查制度、細則和工作程序,獨立開展科學性審查。 科學性審查的內容應當包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究目的、干預措施、研究假設、研究方法、樣本量、研究終點、研究安全性等。 科學性審查的專家應覆蓋臨床研究所屬專業領域和研究方法學領域。干預性研究的科學性審查一般應邀請本機構外專家參加。 第二十三條 醫療衛生機構倫理(審查)委員會按照工作制度,對臨床研究獨立開展倫理審查,確保臨床研究符合倫理規范。 第二十四條 臨床研究管理部門應當對提交的材料進行審核。有以下情形之一的,不予立項: (一)不符合法律、法規、規章及規范性文件要求的; (二)未通過科學性審查和倫理審查的; (三)違背科研誠信規范的; (四)研究前期準備不足,臨床研究時機尚不成熟的; (五)臨床研究經費不足以完成臨床研究的; (六)藥品、醫療器械等產品不符合使用規范的; (七)臨床研究的安全風險超出實施醫療衛生機構和研究者可控范圍的; (八)可能存在商業賄賂或其他不當利益關系的。 研究者應當簽署利益沖突聲明并與研究方案等一并提交醫療衛生機構審查,在發表研究結果時應當如實披露。 第二十五條 醫療衛生機構受其他機構委托、資助開展臨床研究或者參與多中心臨床研究的,應當與委托、資助機構或多中心臨床研究牽頭機構簽訂臨床研究協議,明確雙方權利、義務及責任分擔等。 牽頭機構對臨床研究負主體責任,參與機構對本機構參與的臨床研究內容負責。 參與機構應當根據自身情況對多中心研究中是否采用牽頭機構科學性審查、倫理審查意見進行規定。 第二十六條 在醫療衛生機構立項審核通過時,臨床研究的有關信息應當在國家醫學研究登記備案信息系統(以下簡稱系統)按要求完成上傳。鼓勵醫療衛生機構和研究者在臨床研究提出、科學性審查、倫理審查、立項審核等環節,實時在系統上傳臨床研究有關信息。 研究者應當如實、準確、完整填寫臨床研究信息,臨床研究管理部門、倫理(審查)委員會等應當分別在系統填寫并上傳科學性審查、倫理審查和醫療衛生機構立項審核意見。 醫療衛生機構應當對臨床研究信息的真實性、準確性、完整性等進行審核,并對相關內容負責,醫療衛生機構審核后完成信息上傳。在系統填寫臨床研究信息,應當使用規范漢字,涉及專業術語的應當符合學術規范。 完成信息上傳的臨床研究由系統統一編號。 第二十七條 多中心研究由牽頭醫療衛生機構的研究者在系統填寫,牽頭機構和參與機構的臨床研究管理部門、倫理(審查)委員會根據要求在系統上確認或上傳有關補充材料、提交審核意見,并分別對有關信息的真實性、準確性、完整性負責。 第二十八條 完成信息上傳的臨床研究有關信息,通過系統或國家衛生健康委明確的平臺向社會公開,接受同行和社會監督。 第五章 財務管理 第二十九條 醫療衛生機構應當根據國家法律法規規定和文件要求,建立臨床研究經費管理制度,對批準立項的臨床研究經費納入單位收支進行統一管理,??顚S?。 醫療衛生機構內設科室、部門和個人不得私自收受臨床研究經費及物品。 第三十條 研究者應當嚴格執行本醫療衛生機構規章制度,合理使用研究經費,不得擅自調整或挪作他用。 第三十一條 醫療衛生機構或研究者嚴禁違規向受試者或研究對象收取與研究相關的費用。 第六章 實施管理 第三十二條 研究者應當嚴格按照批準的方案開展臨床研究,穩慎、積極推動臨床研究開展,如實記錄臨床研究過程和結果并妥善保存,配合醫療衛生機構及衛生健康行政部門完成對臨床研究的監督檢查。 第三十三條 在研究過程中,研究者需要對已立項的臨床研究項目進行變更的,應當向醫療衛生機構臨床研究管理部門報告。 臨床研究管理部門應當按照科學性審查和倫理審查制度組織評估,對涉及研究目的、研究方法、主要研究終點、統計方法以及研究對象等實質修改的,應當重新進行科學性和倫理審查。 對需要重新審查的,應當及時啟動審查。 第三十四條 研究者可以申請暫?;蚪K止臨床研究。 申請暫?;蚪K止臨床研究的,應當向臨床研究管理部門報告并說明原因。醫療衛生機構應當按照臨床研究全過程管理制度,作出是否同意暫?;蚪K止的決定。 暫?;蚪K止的干預性臨床研究,已經有受試者入組的,醫療衛生機構及研究者應當制定方案,妥善保障已經入組受試者的權益。 第三十五條 醫療衛生機構應當對臨床研究實施全過程監管,定期組織開展核查。主要研究者應當對負責的臨床研究定期自查,確保臨床研究的順利進行。 第三十六條 醫療衛生機構應當加強臨床研究的安全性評價,制定并落實不良事件記錄、報告和處理相關的規章制度和規范標準,根據不良事件的性質和嚴重程度及時作出繼續、暫?;蛘呓K止已經批準的臨床研究的決定,并妥善保障已經入組受試者的權益。 第三十七條 醫療衛生機構應當建立受試者爭議和投訴的處理機制,科學判定是否有損害及其產生的原因,合理劃分責任,按照約定或有關管理規定,對受到損害的受試者進行合理的補償或賠償。 醫療衛生機構應當建立受試者和研究對象損害風險預防、控制及財務保障機制。 第三十八條 臨床研究過程中出現如下情形之一的,在充分考慮受試者安全的前提下,醫療衛生機構應當暫?;蛘呓K止研究。 (一)存在違反法律法規、規章的行為; (二)存在違背倫理原則或科研誠信原則的行為; (三)研究過程中發現相關藥品、醫療器械可能存在嚴重質量缺陷; (四)發現臨床研究存在嚴重安全風險; (五)存在商業賄賂或其他不當利益關系; (六)違規使用研究經費的行為。 第三十九條 醫療衛生機構應當建立臨床研究源數據的管理體系,實現集中統一存儲,保障臨床研究數據在收集、記錄、修改、處理和保存過程中的真實性、準確性、完整性、規范性、保密性,確保數據可查詢、可溯源。 第四十條 醫療衛生機構應當加強臨床研究檔案管理,如實記錄并妥善保管相關文書檔案。自研究結束之日起,檔案保存年限不少于10年。在確保安全的前提下,可以實行電子歸檔。 第四十一條 臨床研究發生啟動、方案調整、暫停、終止、完成等情形時,醫療衛生機構和研究者應當在系統及時更新臨床研究信息。 第四十二條 臨床研究實行結項報告制度。臨床研究終止或完成時,研究者應當及時分析研究結果,形成全面、客觀、準確的研究報告。 臨床研究管理部門應當對研究報告進行審核,并對該臨床研究結項。 結項后的研究報告應當在系統上傳,并向同行公開,加強學術交流。 第七章 監督管理 第四十三條 省級衛生健康行政部門應當依托系統加強轄區內臨床研究的監測、評估、分析,實施監督管理??缡∮蜷_展的臨床研究的監督管理,由牽頭醫療衛生機構所在地省級衛生健康行政部門牽頭實施,參與醫療衛生機構所在地省級衛生健康行政部門配合實施。 省級衛生健康行政部門發現醫療衛生機構違反本辦法規定,應當要求其立即改正,停止違規開展的研究、妥善保護受試者權益;發現醫療衛生機構臨床研究管理體系及臨床研究過程管理存在系統性、結構性問題,應當要求醫療衛生機構暫停所有臨床研究,進行整改;并按照相關法律法規給予行政處罰及處分。有關監督檢查情況,應當定期通報。 被要求停止的臨床研究,由省級衛生健康行政部門在系統更新該臨床研究有關行政監管信息并予以公布。 第四十四條 省級及以上衛生健康行政部門設立的專家委員會或其遴選的專業機構,應當依托系統對轄區內醫療衛生機構開展的臨床研究進行技術核查,對科學性不強、倫理不合規、研究過程管理不規范以及違反本辦法有關規定的,應當及時建議其所在醫療衛生機構停止相關研究、妥善保護有關受試者的合法權益;發現醫療衛生機構臨床研究技術管理體系及臨床研究技術管理存在系統性、結構性問題,應當建議醫療衛生機構暫停所有臨床研究,進行整改。 有關技術核查情況,應向有關衛生健康行政部門反饋并提出處理建議,定期向轄區醫療衛生機構通報。 第四十五條 醫療衛生機構應當加強本機構開展臨床研究情況的監督檢查,發現研究者擅自開展臨床研究、實質性調整研究方案未經醫療衛生機構批準或者違規收受臨床研究經費等,應當按照有關規定處理。 第四十六條 未經醫療衛生機構批準,研究者擅自開展臨床研究、調整已批準研究方案或者違規收受臨床研究經費的,省級衛生健康行政部門和醫療衛生機構應當按照相關規定予以相應處理;醫療衛生機構未履行監督管理職責的,由相關衛生健康行政部門依法處理。構成犯罪的,移交司法機關依法處理。 第八章 附則 第四十七條 干細胞臨床研究按照《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》管理,非產品研制的體細胞臨床研究參照《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》管理。 第四十八條 中醫臨床研究不納入試點。 第四十九條 本辦法自2021年10月1日起試行,此前有關規范性文件的要求與本辦法不一致的,在試行期間,以本辦法為準。 關于博濟醫藥 臨床研究服務: 博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍,可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年,博濟醫藥服務的客戶超1000家,完成800多項臨床試驗項目,助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗,服務項目涵蓋臨床研究各個領域,在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點,與全國近600個臨床試驗機構展開合作,并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統,控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
  • CDE發布兩大指導原則,涉及藥物臨床研究有效性分析和隨機分配
    2021/09/09
    ?昨日(9月8日),CDE發布了《藥物臨床研究有效性綜合分析指導原則(征求意見稿)》和《藥物臨床試驗隨機分配指導原則(征求意見稿)》,兩份文件涉及藥物臨床研究有效性分析和隨機分配兩個方面,征求意見時間均為1個月。 《藥物臨床研究有效性綜合分析指導原則(征求意見稿)》共涵蓋引言,單項臨床研究概述,有效性結果的整體分析,亞組人群分析,與推薦給藥劑量相關的臨床信息分析,長期有效性、耐受性和停藥分析,監管考慮,參考文獻等8個方面,征求意見時間為1個月。 文件合集 《藥物臨床試驗隨機分配指導原則(征求意見稿)》共涵蓋概述,臨床試驗中常用的隨機分配方法,臨床試驗中隨機分配的實施和管理,其他考慮,參考文獻等5個方面,征求意見時間為1個月。 文件合集 關于博濟醫藥 臨床研究服務:博濟醫藥擁有一支規模龐大、專業成熟的臨床研究隊伍,可提供包括醫學、項目管理、監查、稽查、數據管理和統計分析、生物樣本檢測在內的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年,博濟醫藥服務的客戶超1000家,完成800多項臨床試驗項目,助力客戶獲得新藥證書60多項、生產批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經驗,服務項目涵蓋臨床研究各個領域,在腫瘤、肝病、消化等創新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫藥在全國設有40多個臨床監查網點,與全國近600個臨床試驗機構展開合作,并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統,控制臨床數據采集的及時性、管理臨床試驗過程的規范性。
  • 最新消息!國家藥監局發布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下午,國家藥監局官網發布了《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的公告?!端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法(試行)》共涵蓋總則,變更情形,變更管理類別確認及調整,變更程序、要求和監督管理,附則5大章節35項條款。值得一提的是,為配合《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的實施,公告中還專門發布了《關于實施<藥品上市后變更管理辦法(試行)>的說明》《<藥品上市后變更管理辦法(試行)>政策解讀》《藥品上市許可持有人變更申報資料要求》三個附件文件?!端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法(試行)》予發布之日起正式實施。為貫徹《藥品管理法》有關規定,進一步加強藥品上市后變更管理,國家藥監局組織制定了《藥品上市后變更管理辦法(試行)》,現予發布,自發布之日起施行,此前規定與本公告不一致的,以本公告為準。各省級藥品監管部門應當落實轄區內藥品上市后變更監管責任,細化工作要求,制定工作文件,明確工作時限,藥品注冊管理和生產監管應當加強配合,互為支撐,確保藥品上市后變更監管工作平穩有序開展。特此公告。附件:1.藥品上市后變更管理辦法(試行)2. 關于實施《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的說明3. 《藥品上市后變更管理辦法(試行)》政策解讀4. 藥品上市許可持有人變更申報資料要求   國家藥監局   2021年1月13日
  • CDE官網發布《晚期肝細胞癌臨床試驗終點技術指導原則》
    2020/12/23
    11月30日,CDE官網發布了《晚期肝細胞癌臨床試驗終點技術指導原則》。該文件包含了晚期肝細胞癌常用終點指標、探索性試驗設計及終點考慮、關鍵注冊試驗設計及終點考慮等5大章節,于11月30日正式實施。
博濟醫藥
Boji pharmaceutical
  • 成立時間
    創建于2002年
  • 所屬行業
    合同研究組織
  • 市場地位
    國內CRO龍頭企業;國際知名企業。
  • 員工數量
    近700多名醫藥研究人才
  • 發展歷程

    經過十八年的發展,博濟已發展成為能提供一站式全流程服務的CRO,在技術實力、服務質量等多方面處于行業領先位置,成為我國本土CRO公司的龍頭企業。

  • 企業文化
    戰略目標: 鞏固國內領先 實現國際領先 打造百年品牌。經營理念: 替客戶著想 為客戶服務 與客戶共進步 致力于提供新藥臨床前研究。
合作理念

我公司一直秉承“專業、誠信、進取、和諧”的理念,在新藥臨床研究領域經過近十年的風雨征程,實現了飛速的發展和跨越,取得了令人矚目的成績。

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