廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司
股票代碼為(300404)創建于2002年,2015年在深圳創業板上市,是一家為國內外醫藥企業提供藥品、保健品、醫療器械研發與生產全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術企業,同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發“一站式”服務包括:新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產)、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產、臨床試驗、臨床數據管理和統計分析、上市后再評價、技
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博濟醫藥始終堅持“誠實、守信、專業、權威”的經營理念,截至2018年6月末,公司累計為客戶提供臨床研究服務500余項,基本涵蓋了藥物治療的各個專業領域;累計完成臨床前研究服務300多項。經過十五年的發展,博濟醫藥在技術實力、服務質量、服務范圍、營業收入、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置,成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業。
公司新聞
袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告(下):基本概念和臨床相關性
作者:廣州博濟醫藥 時間:2021-09-13 來源:廣州博濟醫藥
     上周,“袁來如此”專欄根據已發表的文獻資料,對臨床免疫原性的評估作初步介紹(袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告(1_上):基本概念和臨床相關性 )。本期將延續上期內容,重點就確定ADA免疫反應的特征以及ADA臨床相關性分析等方面進行探討。
 
     本期內容是《袁來如此》專欄的最后一期,感謝各位讀者對本欄目的關注與支持!未來博濟醫藥將繼續在相關學術領域深耕,適時推出科普學術專欄,敬請期待!

 
確定ADA免疫反應的特征
 
    對臨床免疫原性解釋的一個基本指標是ADA在該研究中或在可比較的所有同類研究中的發生率。經過驗證的ADA測試方法將樣品表征為ADA陽性和陰性。此外,當使用易受藥物干擾的檢測方法時,建議將含有藥物干擾的樣品劃定為第三類—ADA-無結論。早先的文獻中最初建議,此類樣品應報告為“陰性,但可能有藥物干擾”,其目的是想表達:此類樣本的ADA狀況未確定或測試結果可能不準確。然而,新的生物分析技術和樣品預處理步驟(例如,酸分離),經過仔細優化和驗證,是能夠提供準確結果的,這應該會幫助減少ADA無結論的樣品。ADA的生物分析策略和技術細節不在本文討論的范圍之內,但后續"生物分析注意事項"中簡短地討論了可能影響免疫原性結果的方法學問題。

 
     首先,需要根據體外測試方法得出的數據對受試者的ADA狀態進行分類,建議根據以下定義對受試者的每個樣本進行分類(“樣本ADA狀態”):


    • ADA 陽性樣本:當在樣本中檢測到 ADA ,該樣本被視為陽性。
 
 
    • ADA 陰性樣本:當未檢測到 ADA 且同一樣本中藥物不存在或即便存在,但具有已被證明不會干擾ADA檢測的水平,則該樣本被視為陰性。
 
 
     • ADA 無結論樣本:當未檢測到 ADA ,但樣本中存在藥物,其水平可能干擾 ADA 的檢測方法,則不能無可爭議地確認該樣本為陰性,最好將其歸類為 ADA-無結論樣本。
 
 
    • 不可測評樣品:樣品由于樣品量不足、處理不當或樣品收集、處理、儲存等錯誤而無法測試 ADA 狀態(“未檢測的樣品”)的樣品。

       需要對上述定義作出以下澄清:“檢測到”意味著藥物分子特定的ADA得到確認(confirmed)。此外,測定的“藥物耐受性”(不干擾ADA檢測方法的最高藥物濃度)并不是一個絕對數值,因為每個受試者之間會有所不同(由于ADA引起免疫反應的親合性不同)。眾所周知,人體的免疫反應因受試者而異,并且檢測中所使用的陽性對照品的性質也不能外推到臨床樣本中去。但是,目前實用的方法也只是使用一個或多個ADA陽性對照品來開發檢測方法。這樣開發的方法能夠耐受高于預期最高的血液藥物濃度,而不至于受到藥物的干擾。


      因此,制藥廠家可以考慮采取保守的方法,例如將ADA檢測方法的藥物耐受水平提高到ADA樣本中預期藥物濃度峰值的兩倍。同時,在可行的情況下,在預期血藥濃度最低(低谷濃度,trough concentrations)或處于藥物“洗凈washed out”階段來采集ADA樣品,這樣的取樣策略可以更準確地檢測ADA。值得注意的是,用“邊界陽性(borderline positive)”一詞來描述具有位于檢測切點(assay cut point)上方的陽性結果的樣本(經確認存在ADA)是不合適的,這些是陽性樣本,其滴度至少等于檢測方法所需的最小稀釋度(MRD)。

     其次,根據樣本的ADA狀態,建議使用以下定義確定每個受試者的治療-免疫原性顯現的狀態(受試者ADA狀態):


 
     •可評估受試者:該受試者在治療或后續觀察期間至少獲取了一個適合做ADA檢測的樣本(有可報告結果)。只有可評估受試者會用于計算治療引起ADA的發生率。建議在適合檢測抗體的時間點采集樣本,如"采樣"部分所述。


      •不可評估受試者:在治療或后續觀察期間,服用藥物后一個樣本也沒有采集到(或者沒有可報告的結果)的受試者。然而,雖然該受試者被排除在治療-免疫原性顯現的分析之外,但如果基線樣本有可報告的結果,則該受試者應納入預先存在ADA的人數中。另一方面,如果一個不可評估受試者的所有樣本都無法評估或沒有可報告的結果,那么該受試者就不參與任何免疫原性分析。



     •ADA陽性受試者:在治療或后續觀察期間的任何時間取樣,至少有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。
 
 
     •ADA陰性受試者:在治療或后續觀察期間的任何時間取樣,沒有一個治療引起或治療增強的 ADA 陽性的樣本。
 
 
     •ADA無結論受試者:不能無可辯駁地歸類為 ADA 陰性的受試者。為此類別建立一個單一的定義是不可行的:因為對于不同類別的產品和不同情況,存在多種可能的原因導致這種狀況。因此,在開發生物藥時,應將藥物的免疫原性風險的概況、先前使用該藥物的經驗、同類藥物的標簽信息或相關文獻和/或與監管機構的討論等,全面納入考慮和評估,以便對ADA無結論受試者定義一個合用(fit-for-purpose)的類別。

   例如:

     a.盡管在受試者使用某個高風險藥物治療期間(包括隨訪觀察期)觀察到一些ADA陰性樣本,但其他多個樣本都屬于無結論樣本,以致無法對受試者的ADA狀態得出明確結論。

     b.盡管在受試者使用低風險藥物治療期間(包括隨訪觀察期)的所有樣本都是ADA陰性,但最后一個可評估樣本是個無結論樣本。因此,保守的說法就是這個受試者是ADA無結論受試者。當然,如果不這樣判定,就應當提出合理的科學證據。


 
    將對ADA檢測呈陰性,但能檢測到藥物(或其濃度在該方法的藥耐限量之上)的樣本判定為ADA-無結論樣本可能是一個存在爭議的問題。普遍持有的觀點是:ADA樣本檢測的結果應“按原樣”報告,即僅有陽性或陰性這兩種結果,這些結果可根據其它測試(如PK和PD)的結果加以審視;如果對ADA陰性結果的懷疑有進一步的證據(基于其它檢測),則需要進一步解釋。但是,此方法假定進行其他適當的測試,即它們能夠容忍ADA的存在,并且有足夠的敏感性和選擇性,因而足以證明ADA的效果。

    可能出現的另一個有爭議的問題是:ADA無結論受試者是否應包括在具有ADA結果(報告為ADA陽性或陰性的比例)的受試者總數(分母)中。


 
     另一種觀點認為,ADA無結論受試者不應包括在分母中,因為“藥物不耐受”的ADA檢測方法會報告假陰性數據。另一方面,如果ADA無結論受試者只占被評估受試者的一小部分,免疫原性風險被認為較低,或因為無法完全地確信所測定的“藥物耐受性”(因其不是一個很準確的限度),則包括這些受試者是可以接受的。例如,在某些腫瘤藥物研究中,包括 ADA-無結論受試者可能是合理的,這些研究通常使用高劑量的藥物(導致藥物的血清低谷濃度的水平較高),藥物洗凈期(washout periods)也常常無法實現。

 
    如果是這樣做的話,就應該在藥品標簽上清楚地解釋相關注意事項。無論做何決策,都應該對 ADA 檢測方法與其藥物容忍限度有良好的理解,使用多個 ADA 陽性對照,使用來自正交的檢測方法或技術的支持性數據,與相關醫藥監管機構進行協商。


 
     最后,值得注意的是,在臨床研究設計中,一個重要的考慮因素是建立一個采樣策略,即在預期藥物濃度最低(低谷濃度)或消除階段(藥物洗出)時采集樣本,以增加準確檢測到和正確報告 ADA 的可能性。在將受試者及其樣本分成上述“ADA狀態”的類別之后,建議從不同角度對組合數據集進行詳細評估。如果樣本大小允許,也應該按每個相關變量,如:劑量、給藥頻率、給藥途徑、給藥次數、藥物暴露天數(每天注射一次或多次藥物)、同時用藥(特別是免疫調節劑)等等,進行分析。

ADA臨床相關性分析

   評估ADA陽性樣本的臨床相關性的第一步是以不同的方式將數據可視化??梢暦治龅某潭葘⑷Q于藥物所處的開發階段、樣本數量和ADA發生率(ADA陽性受試者越多,數據的統計相關性或對“趨勢”的判斷更可能是有價值的)。因此,數據分析的類型和范圍應以合理的科學判斷與相關醫藥監管機構的協商為出發點和動力。一些有價值的ADA 屬性分析類型如下:



   • 預先存在的ADA、滴度和增強(boosting):
   -基線ADA陽性受試者占其基線樣本的受試者總數(經ADA測試,有可報告的結果)的百分比;


   -基線ADA陽性樣本的滴度范圍(中位和四分位數[IQR]范圍);


 
    -服用生物藥后ADA陽性基線受試者中ADA陽性受試者顯著增加的百分比:即在初始給藥后,采集到的任何一個樣本具有ADA滴度,并且該滴度以科學上合理的幅度,如4倍或9倍,超越基線滴度。


    • ADA發生率和滴度:
    -ADA總體發生率:治療增強和治療引起ADA陽性受試者的總和,除以可評估受試者的總數,而得出的百分比。不包括給藥后沒有任何樣本供評估,基線陽性的受試者。


     -治療引起的ADA發生率:治療引起ADA陽性受試者總數,除以可評估的,基線ADA陰性的受試者總數,而得出的百分比。此外,需要報告此組受試者滴度的峰值和范圍(中位數、IQR)。


 
     •中和性ADA:如果適用的話,按上文所述分析報告預先存在的NAb、增強和發生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA,則無需作單獨的分析。


     •ADA動力學:ADA出現的時機及其持續時間對于臨床醫生監測治療的進展非常有用??贵w的持續性在幾個病例中顯示與臨床效應相關聯。


     對藥物開發人員而言,關于ADA動力學知識有助于優化同一生物藥后續研究中的采樣計劃,以及作為藥物上市后藥物警戒計劃的一部分,助力ADA監測計劃的優化、風險的管理和緩解。


 
     ADA動力學的圖像表示是最有用的。例如,圖1中說明了ADA開始和ADA持續時間的雙變量圖;圖2中所示為瞬時態與持續性ADA頻率圖。當ADA陽性受試者數量較多(例如≥20),并且研究持續時間足夠長,足以識別其發育后持久性抗體(例如≥1年)時,這些類型的圖表蘊含的信息最豐富。
 
 
     圖1.治療引起的ADA動力學: 發生和持續時間。ADA陽性結果持續時間與ADA發生時間的示意圖。垂直和水平網格線繪制在分布的四分位數處:這有助于確定ADA的持續性或瞬時性是否與在患者中觀察到ADA的時間相關。為了保證評估的準確性,只有那些ADA始發時間是上次訪問前至少16周,或者在上次訪問時或之前是ADA陰性的患者,才應列入此圖。在解釋此示意圖時,應牢記在較晚的ADA始發時間的最大持續時間將按比例減少。圖中的符號可以指示所選擇的變量(本例中是劑量),臨床效應,如:對療效的影響(例如:是,否,和研究中斷),不良反應(例如:是,否,和研究中斷)等。

 


 
 

 
   當樣本量足夠大時,還建議對結果進行更多的統計描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見而曲解結果。但值得注意的是,對于樣本量大小的評估應根據具體情況判斷,也要取決于臨床研究的設計。建議采用以下計算方法:

 
    (a)ADA的始發(Onset):指在研究中初次給藥到發現第一例治療引起ADA的時間段。使用實際經過的時間是計算該時間段的理想選擇,不過使用最初設定的研究時間段也是可行的。計算“ADA 出現的時間中位值(median time to ADAdevelopment)”和四分位數 Q1 和 Q3,可以分別用來解釋50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA始發時間。分析ADA始發相關的其他參數可以是:“到ADA始發的給藥次數"或 "到ADA始發的藥物暴露天數”。

 
   (b)ADA的持續時間:指藥物引起的ADA的壽命。計算和報告誘導發生的ADA響應的中位持續時間和IQR,對于評估其與臨床效果的相關性,是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時性與持續性的方法占主導地位。雖然沒有必要使用此類術語進行分類,但在應用這些術語時,使用統一定義就變得非常重要了。因為天然(內源性)的人類IgG1,IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右,五個半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導產生,并且從未被重新刺激或增強(一種"瞬時態"抗體),它將受人體的天然清除機制的約束。因此,ADA預計將在五個半衰期之后被完全清除(實際上只剩下微不足道的3%)。因此,可以用此現象區分瞬時性(血清返還sero-reverting)與持續性ADA,并建議用以下方法來評估ADA的持續時間:

 
    • 瞬時性 ADA 響應:
    –藥物治療引起的ADA在治療或后續觀察期間只在一個采樣時間點檢測到(不包括最后一個采樣時間點,除非在之后被證明無法檢測到),否則應視為持續性的,或:

 
   –藥物治療引起的ADA在治療期間(包括隨訪期,如果有的話)有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到,其中第一個和最后一個ADA陽性樣本(無論中間有任何陰性樣本)是小于16周的時間段間隔,并且受試者在最后一個采樣時間點是ADA陰性。


    • 持續性 ADA 響應:
   –藥物治療引起的ADA在治療期間(包括隨訪期)有兩個或兩個以上采樣時間點被檢測到,其中第一個和最后一個ADA陽性樣本(無論中間有任何陰性樣本)間隔有16周或更長,或:

 
     –藥物治療引起的ADA發生率僅在治療研究期的最后一個采樣時間點,或者與上一個ADA陰性的間隔不到16周的采樣時間點。雖然很少見,但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導地位,則應用5周(而不是16周)的時間段來修改瞬時性和持續性ADA的定義。這是因為IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短(IgG3為7天,IgM和IgA為5天)。

 
     請注意,治療增強的ADA被排除在ADA動力學分析之外,因為這種類型的免疫反應在機制上有所不同。在預先存在的ADA非常普遍的情況下,單獨描述增強ADA的動力學可能很有用。這時,無需將ADA響應分為瞬時性(transient)和持續性響應。計算ADA的中位持續時間和四分位數(Q1和Q3)后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽性受試者的ADA持續時間。四分位數方法可以更好地闡明ADA持續時間與臨床效應之間的關系(如果有的話)。最后一點,將瞬時性和持續性抗體分別定義為在研究結束前消失和在最后研究時間點仍然存在的抗體,是不太合適的,這是因為瞬時性和持續性ADA的定義將取決于臨床研究的長度,而并非ADA實際持續的時間。如果使用這樣的定義,較長的臨床研究會將ADA的性質偏頗地判斷為"瞬時性抗體"。


     • NAb 發生率和動力學:
     當研究結果表明:受試者可以根據他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時,可以運用上文所述方式,分別詳細考察每個組NAb的發生率和動力學。

 
    • 交叉反應性:
    當生物藥物分子與內源性蛋白(全部或部分)相同或幾乎相同時,評估ADA與內源性蛋白的交叉反應性非常重要,因為人們越來越擔心這種ADA可能導致以內源性蛋白質耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應性的ADA和對藥物分子的ADA滴度和動力學進行比較會有助于評估相關疾病的惡化。

 
     圖2.治療引起的ADA發生動力學: 一個研究實例中的瞬時和持續ADA免疫反應的發展。每一點表示在所示發病時間出現ADA的受試者的百分比,其持續時間可能是短暫的或持久的。在此示例中,10%的受試者有 2個月的ADA始發時間,其中4%具有瞬時性ADA響應,6%具有持續性 ADA響應。類似的,在6個月的ADA始發時間,0.5%有瞬態ADA響應,5.5%有持續的ADA響應。該圖的橫軸也可以使用劑量。
 

 
 
 
     可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是,主觀性的術語應該避免,因為它們可能被錯誤地解釋為暗示與臨床效應某種程度的關聯性。例如,ADA陽性人群的滴度可以報告為中位數和四分位數范圍(IQR),但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語,因為人們可能錯誤地認為高滴度的抗體與臨床效應相關(即引起不良事件),而低滴度的抗體則不會(即良性)。


     圖3.ADA滴度動力學。研究中隨時間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過程中是否隨時間而變化。每個框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(Q2)、Q3,不包括異常值(星標)。
 


     ADA數據可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中,以表格形式提供原始數據可以幫助監管機構能夠進行獨立的分析,以驗證所提交的結果。當在表格中提供樣本分析結果時,最好包括:受試者識別號、臨床站點識別號(姓名或編號)、計劃的隨訪或給藥訪問(預定時間點)、給藥劑量/頻率、樣本采集日期(實際時間點)、測定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態和滴度、中和能力狀態等。ADA陽性受試者數量很少的研究可能會限制某些數據分析的進行。


總結與前瞻
 
    此文為本《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告系列的第一篇,包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點以及其臨床相關性分析。后續文章將涉及ADA狀態與PK/PD,臨床安全性和療效的關系。

 
特別聲明
本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方,請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道,不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。

 

參 考 文 獻
 
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